抗磷脂抗体综合征

流行病学：原发性抗磷脂抗体综合征的发病率尚不清楚。大约30%～40%的抗磷脂抗体阳性者可出现抗磷脂抗体综合征的临床表现。有10%～15%的系统性红斑狼疮患者合并抗磷脂抗体综合征。儿童抗磷脂抗体综合征以女性更为常见(男女之比约为2∶3)。发病年龄为8个月至16岁(平均为10岁)。

病因：抗磷脂抗体是指狼疮抗凝物质(lupus anti-coagulant，LA)、抗心磷脂抗体(anti-cardiolipid antibody，ACL)或针对其他磷脂或磷脂复合物的一组自身抗体。抗磷脂抗体产生的原因尚不清楚。用细菌免疫动物可诱发抗磷脂抗体的产生，说明感染因素可能起一定作用。另外，还可能与遗传因素有关，有研究报道HLA-DR7及DR4在抗磷脂抗体综合征患者中出现的频率增高。抗心磷脂抗体阳性者HLA-DR53出现的频率较高。

    抗磷脂抗体综合征最基本的病理特点是血栓形成，所有的临床表现均与之有关。以往认为抗磷脂抗体只针对带阴电荷的磷脂，现在发现抗磷脂抗体可能更直接作用于一种或多种与磷脂结合的血浆蛋白质或这些蛋白质与磷脂结合的复合物，其中最重要的是β₂糖蛋白Ⅰ(β₂-glycoproteinⅠ，β₂-GPⅠ)和凝血酶原。另外的磷脂结合蛋白质有蛋白质C、蛋白质S以及血管内皮细胞表面分子如血栓调节素(thrombomodulin)等。抗磷脂抗体在血栓形成中的作用主要表现在两个方面：①作用于血管内皮细胞，主要是抑制蛋白质C的抗凝途径。正常情况下，凝血酶等诱导蛋白质C的活化，活化的蛋白C在蛋白S及因子V的协同作用下，可使活化的因子V(Va)及Ⅷ(Ⅷa)失活，从而抑制凝血酶的活化，阻断凝血的进一步发展而达到凝血与抗凝的生理平衡。抗磷脂抗体能抑制蛋白C的活化，从而阻断上述反应途径，使蛋白C的抗凝途径被抑制，促进凝血及血栓形成。另外，抗磷脂抗体能增加血管内皮细胞表达组织因子(因子Ⅲ)的表达，从而活化外源性凝血途径。还有报道，抗磷脂抗体能抑制血管内皮细胞释放花生四烯酸，使前列环素及前列腺素E₂的产生减少，从而有利于血小板粘附于血管内皮及血栓的形成。②作用于血小板，抗磷脂抗体能增加活化的血小板释放血栓烷素A₂(ThromboxanesA₂,TXA₂)。而血栓烷素A2则可进一步激活其他血小板并刺激血小板释放各种化学因子，从而引起血小板的连锁活化，活化的血小板通过其表达的表面受体与纤维蛋白原结合。纤维蛋白原起桥梁作用连接不同的血小板，导致血小板凝集，血栓形成。

发病机制：APL抗体引起APS的确切机制尚不清楚。APS中血栓形成机制与APL抗体有关。磷脂本身是正常抗凝系统中的成分之一，因APL抗体与抗凝系统中某些蛋白，有交叉反应而造成了血凝异常。β₂糖蛋白Ⅰ(β₂-glycoprotein Ⅰ，β₂GPⅠ，一种载脂蛋白)本身通过抑制凝血酶原的激活而具有抗凝作用，当它和APL抗体或抗β₂GPⅠ抗体结合后则促使了血凝作用。引起血小板减少是由于IgG型APL抗体对位于血小板膜内侧面的磷脂酰丝氨酸(PTC)的作用。当血小板被激活时PTC就被暴露并与APL抗体结合而使血小板破坏、聚集，APL抗体也可与红细胞的PTC结合而引起溶血性贫血。此外，APL抗体对内皮细胞、前列环素的作用及与补体受体、细胞表面黏附分子等的交叉反应，也可能是发病机制的一部分。

临床表现：最常见的皮损为网状青斑，乃皮肤表浅血管阻塞而回流不畅所致。皮肤溃疡多见于下肢，溃疡大而深，伴疼痛，可类似坏疽性脓皮病，皮肤的坏死也多发生于下肢。严重的肢端缺血和坏疽可发生不可逆性损害而需截肢。还可见血栓性静脉炎导致的踝部及小腿水肿及红斑。累及神经系统的表现为脑梗死。偶见舞蹈病、癫痫、假脑瘤、偏头痛等。反复发生动静脉血栓形成是主要表现之一。主要累及下肢深静脉、视网膜、肝、肾静脉以及颈、肝、脾、肠系膜、视网膜、肾的动脉等。大多患者伴有血小板减少。产科表现主要有早期反复自发性流产，中、晚期的胎儿死亡，有时还可伴发重症子痫、胎儿生长受限和产后浆膜炎综合征。

鉴别诊断：抗磷脂抗体综合征常同时具有多种临床表现。原因不明的静脉血栓是抗磷脂抗体综合征最常见的症状。但肿瘤、口服避孕药、肾病综合征、血小板增多症、抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、异常纤维蛋白原血症、红细胞增多症、阵发性睡眠性血红蛋白尿及尿高胱氨酸血症等疾病均可出现血栓形成，诊断时需加以鉴别。抗磷脂抗体综合征的血栓形成易反复发生，但每一次一般为单一的血栓，散发于不同的血管，反复发作的间隔时间常为几个月至几年。少数重症抗磷脂抗体综合征，短时间内出现广泛的血管内凝血，需与败血症、血栓性血小板减少性紫癜及DIC相鉴别。抗磷脂抗体综合征另一常见症状是反复流产，而且许多患者可能因流产为最初表现而被诊断为抗磷脂抗体综合征。但流产是妇产科常见的疾病之一，许多其他因素均可引起，必须加以除外，如子宫异常、其他的系统性疾病、慢性感染及遗传因素异常等。

治疗：治疗的主要目标是抑制血栓形成，包括抗血小板、抗凝、促纤溶等。

    1.抗血栓形成治疗  急性期为阻断血栓形成，可用肝素治疗。对有动静脉血栓者，可口服抗凝剂。对已用足量华法林抗凝仍有反复血栓形成者可皮下注射足量肝素，2次/d，使PTT延长至正常值的1.5～2倍，或采用免疫抑制剂(环磷酰胺)、激素、肝素和华法林抗凝联合治疗。

    2.针对流产治疗  每天小剂量阿司匹林(60～80mg)口服和肝素5000～10000单位皮下注射，2次/d，可使APS中的妊娠得以改善。为防止长期肝素治疗所致的骨质疏松，辅以维生素D和钙剂；对肝素无效或副作用明显者，可每月按0.4g/(kg·d)静脉滴注γ球蛋白4～5天，同时口服小剂量阿司匹林；泼尼松20～60mg/d加小剂量阿司匹林能成功地防止流产，但只是在其他治疗失败时用。长期大剂量激素对妊娠、胎儿不利。流产一旦确诊为APS所致后，以小量阿司匹林，疗效明显。

预后：适当口服抗凝药，再发血栓的危险性小。对仅有APL或狼疮抗凝物存在而无临床症状者，发生血栓的危险性尚不明确。APS患者的子女发生APS的危险性较少。

预防：

    1.必须早期诊断治疗。

    2.平日应保持生活规律，心情舒畅，注意锻炼身体。积极配合治疗。